以下文章来源于新干细胞者说（公众号）

其中，间充质干细胞（MSCs）是能够自我更新并具有可定向分化的能力的细胞。它还有来源广泛的特点，从骨髓、肌肉、牙髓、脂肪组织或脐带等组织中均可获得，是神经再生的理想细胞来源。同时，充分的证据表明，间充质干细胞通过旁分泌、分化、再生和免疫调节等机制在各种疾病中发挥积极作用。这些因素使MSCs成为疾病治疗中新的研究重点。

MSCs治疗脑卒中的机制

MSCs可以体外诱导分化成神经元和神经胶质细胞。但是，MSCs缺乏在功能性神经细胞中表达的电压门控离子通道，无法产生动作电位。因此，直接细胞替代可能不是达到治疗效果的主要方法。目前更多研究表明：MSCs的旁分泌作用发挥神经营养作用，直接或间接地提高功能益处。旁分泌信号可能是恢复过程的主要条件。MSCs的修复机制主要包括细胞迁移、血管生成、免疫调节、神经保护和神经回路重建。

细胞迁移

大多数MSCs试验都采用静脉给药方法。MSCs需要越过血脑屏障才到达目的病灶实现治疗的目的。但目前的研究还没有清楚解释MSCs穿越血脑屏障的机制和分子途径。只有研究证明激活PI3K/Akt并抑制Rho/ROCK信号能够使血脑屏障的紧密连接分解并可以打开MSCs迁移的细胞旁通路。同时，MSCs的迁移通常是通过响应不同的趋化信号来实现的。在梗死区，小胶质细胞和星形胶质细胞在周围环境中分泌趋化因子，如SDF-1。

血管生成

MSCs输注可以促进微血管再生，这非常有利于缺血区域的神经元再生和功能恢复。而且MSCs的营养因子（如VEGF）诱导未成熟血管的形成。MSCs分泌的其他生长因子，包括BDNF、IGF-1、GDNF、bFGF、Ang-1和Ang-2，可能有助于增强缺血核心区和边界区的血管生成（其中Ang-1在新生血管形成中起着重要作用）。

免疫调节

与其他类型的干细胞相比，MSCs具有介导免疫反应的免疫调节作用。在体外与MSCs共培养后，炎症细胞增殖减少。脑卒中后白细胞聚集在梗死区。强烈的炎症反应导致次级神经细胞凋亡。MSCs移植可以通过抑制细胞毒性T细胞和促进调节性T细胞来调节免疫应答，抑制B细胞抗体的成熟和分泌，减少损伤后的炎症反应。

神经保护

MSCs还可发挥神经保护作用，抑制细胞凋亡，促进内源性修复。间充质干细胞增加神经营养因子的表达，直接和/或间接达到神经保护作用，如VEGF、GDNF、BDNF、NGF、IGF-1、HGF、EGF和bFGF。BDNF与酪氨酸激酶受体相互作用，促进神经元存活。IL-10作为一种抗炎细胞因子，在临床前模型中诱导免疫耐受。间充质干细胞增加IL-10的表达，IL-1可抑制小胶质细胞活化，降低炎性细胞因子（IL-6β、IL-112和TNF-α）的表达，进而减少脑卒中后的神经元变性。

神经回路重建

MSCs介导的梗死区和边界区神经回路重建涉及多种机制，包括神经发生诱导、轴突萌芽和突触发生增强。内源性神经发生和轴突可塑性可能是MSCs改善缺血性脑卒中后神经功能的基本机。轴突萌发增加了不同大脑区域之间的联系，从而重建了神经连接。MSCs可以刺激TGF-β的产生，激活位于海马和脑室下区的内源性神经干细胞的增殖。此外，MSCs交联外周细胞、星形胶质细胞和内皮细胞以修复血脑屏障并建立促进神经发生和神经回路恢复的微环境。

全球MSCs治疗脑卒中的临床研究及药物申报情况

全球范围内的研究人员已经开展了多项间充质干细胞治疗脑卒中临床研究。截止到2024年8月29日，记录在http://clinicaltrial.gov中的有34项用间充质干细胞治疗脑卒中的临床试验。早在2011年开始的，用同种异体间充质骨髓细胞通过静脉注射评估对缺血性卒中患者的安全性、耐受性和初步疗效的研究已经进入临床II期（NCT01297413）。该研究中采用不同的剂量进行对比，证明了异体间充质干细胞治疗脑卒中的安全性。对所有受试者中在 6 个月和 12 个月的随访中，美国国立卫生院卒中量表（NIH Stroke Scale, NIHSS）、 日常生活活动能力表（Barthel Index，BI） 、简易精神状态检查和老年抑郁量表（GDS）评分都有所改善。一项Meta分析综合了来自中文数据库（包括中国知网、万方和维普）和英文数据库（如PubMed、The Cochrane Library和Embase）的临床对照试验，截至2021年9月30日，共纳入20项随机对照试验，涉及1127名缺血性脑卒中患者。分析结果表明，间充质干细胞移植有助于改善患者的神经功能、运动能力和日常生活自理能力。这些研究已证明MSC对于治疗脑卒中是安全有效的。

在我国MSCs治疗脑卒中的临床研究和药物申报也紧跟国际趋势，国家医学研究登记备案平台（未对外开放）备案的干细胞研究项目中有两项是用MSCs治疗脑卒中的研究，见下表1：

中国间充质干细胞治疗脑卒中临床研究项目

检索中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn）上注册登记的MSCs治疗脑卒中时，也有两项临床研究，见下图1：

随着我国对干细胞多个利好政策的颁布，在中国干细胞药物申报也进入快速成长期。截止到2024年8月，已经121款干细胞药物临床试验申请获得受理，在国家药品监督管理局药品审评中心（http://www.cde.org.cn/）可查。其中间充质干细胞治疗脑卒中已有三款药物，详细表2所示：

此三款药物的临床试验对应在药物临床试验登记与信息公式平台也有注册（http://www.chinadrugtrials.org.cn/），见下表3：

MSCs治疗脑卒中的挑战

归巢能力的局限：MSCs在移植后往往难以有效归巢到受损区域，导致效果不理想；

动力学研究不足的局限：关于干细胞在体内的生存时间、分化能力及其与宿主细胞相互作用的研究仍然缺乏；

最佳给药时间的争议：一些研究推荐在中风的急性期（<48小时）进行移植，而其他研究表明在中风后一个月进行MSCs治疗也能导致神经功能恢复；

给药途径：研究使用了包括静脉注射（IV）、动脉注射（IA）和脑内注射（IC）等多种给药途径。每种途径都有其优缺点，选择一个更简单、更安全的给药途径是一个主要障碍；

来源的选择：目前尚未确定哪种来源的MSCs最适合中风治疗。如使用自体MSCs产品，在短时间扩展足够的干细胞，那么在中风急性期没法实现；

研究设计的异质性：临床试验在设计上存在差异，包括患者数量、细胞剂量和类型、治疗时间点以及治疗方式的不一致性，这导致了结果的不一致。

标准化问题：目前尚未建立MSC治疗中风的标准化操作流程，导致不同研究之间的比较困难。

Abdullahi AM, Abdullahi IM, Sarmast ST, Bhriguvanshi A. Stem Cell Therapies for Ischemic Stroke: A Systematic Review. Cureus. 2021 Feb 4;13(2):e13139. doi: 10.7759/cureus.13139. PMID: 33728153; PMCID: PMC7936858.

Levy ML, Crawford JR, Dib N, Verkh L, Tankovich N, Cramer SC, Phase I/II Study of Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Chronic Stroke, Stroke. 50 (2019) 2835-41. http://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.026318

胡  斐，王  洁 ，间充质干细胞治疗缺血性脑卒中安全性与疗效的Meta分析，中国组织工程研究 ›› 2023, Vol. 27 ›› Issue (1): 76-82.doi: 10.12307/2022.981

Li W, Shi L, Hu B, Hong Y, Zhang H, Li X, Zhang Y. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Stroke: Current Understanding and Challenges. Front Cell Neurosci. 2021 Feb 9;15:628940. doi: 10.3389/fncel.2021.628940. PMID: 33633544; PMCID: PMC7899984.

Li, Z., Dong, X., Tian, M.et al. Stem cell-based therapies for ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Stem Cell Res Ther 11, 252 (2020). http://doi.org/10.1186/s13287-020-01762-z

【关于尊龙凯时 - 人生就是搏!生物】

北京尊龙凯时 - 人生就是搏!生物科技有限公司成立于2018年，由清华大学医学院杜亚楠教授科研团队领衔创建，清华大学参股共建。核心技术源于清华大学科技成果转化，并凭借此项技术荣登中国科协“科创中国”先导技术榜。作为国家级高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、潜在独角兽企业，更获得国家科技部多项重点研发专项支持。

作为高质量三维细胞制造专家，尊龙凯时 - 人生就是搏!生物提供基于3D微载体的一站式定制化细胞规模化扩增整体解决方案，打造了原创3D细胞智造平台，实现规模化、自动化、智能化、密闭式的细胞药物及其衍生品生产制备，以此帮助全球客户建立最为先进的细胞药物生产线。在开创【百亿量级】干细胞制备工艺管线后，加速向【千亿量级】进发，致力于以3D细胞规模化智造技术赋能细胞与基因治疗产业，惠及更多患者。

尊龙凯时 - 人生就是搏!生物的产品与服务，已广泛应用于基因与细胞治疗、细胞外囊泡、疫苗及蛋白产品等生产的上游工艺开发。同时，在再生医学、类器官与食品科技（细胞培养肉等）领域也具有广泛应用前景。并且，目前已助力多家细胞与基因治疗企业进行IND申报。

尊龙凯时 - 人生就是搏!生物拥有5000平米的研发与转化平台，其中包括1000余平的以3D细胞智造及微组织再生医学治疗产品为核心的CDMO服务平台；以及4000平米的GMP生产平台，并新建了1200L微载体生产线。此外还在上海设有2000余平的国际合作与技术应用中心，以技术创新持续融入全球生物产业新业态。