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本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章介绍了凋亡囊泡在DNA损伤修复和抑制细胞衰老过程中的功能作用；第2篇文章介绍了基于细胞外囊泡的分析肿瘤残留病灶的策略；第5篇文章介绍了基于尿液外泌体的阿尔茨海默病诊断潜力；第8篇文章介绍了一种可以靶向软骨细胞的工程化细胞外囊泡策略。

1.Apoptotic vesicles are required to repair DNA damage and suppress premature cellular senescence.

修复 DNA 损伤并抑制细胞过早衰老需要凋亡囊泡。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38581089

摘要：众所周知，DNA损伤可导致细胞凋亡。然而，细胞凋亡及其代谢物是否有助于 DNA 修复尚不清楚。在这项研究中，我们发现凋亡缺陷的 Fasmut 和 Bim-/- 小鼠表现出显着升高的 DNA 损伤和过早的细胞衰老，以及凋亡囊泡 (apoV) 数量的显着减少。静脉输注间充质基质细胞 (MSC) 衍生的 apoV 可挽救Fasmut 和 Bim-/- 小鼠的 DNA 损伤和过早衰老。此外，与野生型小鼠相比，亚致死剂量的辐射暴露对Fasmut小鼠造成更严重的DNA损伤、存活率降低和体重减轻，这些可以通过输注MSC-apoV来恢复。从机制上讲，我们发现细胞凋亡可以将多种核 DNA 修复酶（例如全长 PARP1）组装成 apoV。这些DNA 修复成分通过apoV 直接转移至受体细胞，从而挽救DNA 损伤并消除衰老细胞。最后，我们证明胚胎干细胞衍生的 apoV 由于含有高水平的核 DNA 修复酶而具有卓越的 DNA 修复能力，可以拯救致死剂量照射的小鼠。这项研究揭示了apoV 在保护组织免受 DNA 损伤方面的先前未知的作用，并展示了使用干细胞衍生的 apoV 来改善辐射诱导的 DNA 损伤的策略。

2.Small extracellular vesicles from surviving cancer cells as multiparametric monitoring tools of measurable residual disease and therapeutic efficiency.

来自存活癌细胞的小细胞外囊泡作为可测量残留疾病和治疗效率的多参数监测工具。

[Biochim Biophys Acta Rev Cancer] PMID: 38387823

摘要：尽管传统的抗癌疗法去除了肿瘤块的大部分细胞，但少数存活群体可能会进化出适应性耐药策略，从而导致治疗失败。耐药群体的规模最初可能达不到临床检测的阈值（称为可测量残留病/MRD），因此其研究需要高度灵敏和特异性的方法。在这里，我们讨论肿瘤来源的小细胞外囊泡（sEV）的特定分子指纹适合用于 MRD 的纵向监测。此外，我们提出了一个概念，即利用 sEV 的多参数性质可能有助于早期检测复发并设计动态的、进化调整的治疗方法。

3.Extracellular vesicles released by keratinocytes regulate melanosome maturation, melanocyte dendricity, and pigment transfer. 

角质形成细胞释放的细胞外囊泡调节黑素体成熟、黑素细胞树突和色素转移。

[Proc Natl Acad Sci U S A] PMID: 38607931

摘要：细胞外囊泡（EV）促进蛋白质、脂质和遗传物质在细胞之间的转移，并被认为是维持细胞间通讯的额外机制。在表皮中，黑素细胞和角质形成细胞之间的通讯受到严格调节，以保证皮肤色素沉着。黑素细胞在黑素体中合成黑色素，在黑色素转移到角质形成细胞之前，黑素体沿着树突运输。角质形成细胞分泌的 EV 调节黑素细胞的色素沉着。然而，角质形成细胞分泌的 EV 是否有助于黑素细胞功能所必需的其他过程仍然难以捉摸在这里，我们发现角质形成细胞 EV 增强了黑素细胞生成树突和成熟黑素体的能力，并促进其有效转移。此外，携带 Rac1的角质形成细胞 EV 诱导重要的形态变化，促进树突生长，并增强黑色素向角质形成细胞的转移。除了调节色素沉着之外，角质形成细胞还利用 EV 来控制黑素细胞的可塑性和转移能力。这些数据表明，角质形成细胞衍生的 EV 通过调节黑素细胞功能，是皮肤色素沉着的主要贡献者，并通过旁分泌 EV 扩展了我们对皮肤色素沉着机制的理解。

4.Energy metabolism as therapeutic target for aged wound repair by engineered extracellular vesicle. 

能量代谢作为工程细胞外囊泡修复老化伤口的治疗靶点。

[Sci Adv] PMID: 38608014

摘要：老化的皮肤容易出现与年龄相关的缺陷，伤口修复能力较差。随着衰老积累的衰老细胞 (SnC) 的代谢调节对于组织稳态至关重要，而充足的 ATP 对于细胞激活以修复衰老组织至关重要。ATP 代谢干预策略有望取得治疗进展。在这里，我们发现了患者和小鼠老化皮肤的能量代谢变化。我们的数据表明，二甲双胍工程化 EV (Met-EV) 可以增强衰老小鼠皮肤修复，以及改善细胞衰老和恢复细胞功能障碍。值得注意的是，Met-EV 处理后，ATP 代谢被重塑为糖酵解减少和 OXPHOS 增强。我们展示了 Met-EV 可以挽救衰老诱导的线粒体功能障碍和线粒体自噬抑制，表明 Met-EV 在通过线粒体自噬重塑线粒体功能中的作用，从而在老化组织修复中产生足够的ATP。我们的研究结果揭示了 EV 使 SnCs 恢复活力的机制，并表明能量代谢紊乱（与年龄相关的缺陷至关重要）是促进衰老组织修复的潜在治疗靶点。

5.Surface protein profiling and subtyping of extracellular vesicles in body fluids reveals non-CSF biomarkers of Alzheimer's disease. 

体液中细胞外囊泡的表面蛋白分析和亚型揭示了阿尔茨海默病的非脑脊液生物标志物。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38602321

摘要：阿尔茨海默病 (AD) 的无创且轻松诊断仍然具有挑战性。在这里，我们使用邻近条形码分析 (PBA) 报告了五种易于获取的体液中单一 EV 水平的细胞外囊泡 (EV) 表面蛋白的多重分析。从 APP/PS1 转基因小鼠和 AD 患者收集的体液中，在 EV 上检测到了总共 183 种表面蛋白。AD 相关的差异表达 EV 蛋白可以高精度地区分对照样本和 AD/AD 模型样本。基于机器学习预测模型，与其他生物流体 EV 蛋白相比，尿液 EV 蛋白在小鼠和人类中表现出最高的诊断潜力。单一 EV 分析进一步揭示了测试体液中与 AD 相关的 EV 亚群，并且具有特征蛋白 PLAU、ITGAX 和 ANXA1 的尿液 EV 亚群可以在盲法数据集中以 88% 的准确度诊断 AD 患者。我们的结果表明，来自非侵入性体液（尤其是尿液）的 EV 及其亚群是 AD 的潜在诊断生物标志物。

6.Exosome-Coated Prussian Blue Nanoparticles for Specific Targeting and Treatment of Glioblastoma.

外泌体包被的普鲁士蓝纳米颗粒用于胶质母细胞瘤的特异性靶向和治疗。

[ACS Appl Mater Interfaces] PMID: 38598311

摘要：胶质母细胞瘤是最具侵袭性的脑癌之一，5 年生存率为 6.8%。由于选择有限，患者的生活质量往往很差，诊断后会转入姑息治疗。因此，迫切需要一种新的治疗诊断方法，能够进行早期诊断和无创治疗，因为当前基于肽的递送策略可能会产生脱靶效应。普鲁士蓝纳米粒子（PBNP）最近被研究作为光声成像（PAI）和光热消融剂。然而，由于它们无法穿过血脑屏障（BBB），它们在胶质母细胞瘤治疗中的应用受到限制。通过利用由 PBNP和 U-87 癌细胞衍生的外泌体涂层 (Exo:PB) 组成的混合仿生纳米颗粒，我们展示了由于强大的光转换能力而在大脑内进行肿瘤特异性靶向和选择性热治疗的潜力。进行了颗粒表征，结果显示 PBNP 周围有完整的涂层，其中含有外泌体标记。体外细胞摄取模式与天然 U-87 外泌体相似，当暴露于 808 nm 激光时，显示指定区域内的局部细胞死亡。将 Exo:PB 静脉注射到皮下植入的胶质母细胞瘤小鼠体内后，与 PEG 包被的 PBNP (PEG:PB) 相比，它们显示出有效的靶向和根除肿瘤体积的效果。通过对原位胶质母细胞瘤小鼠全身注射 Exo:PB 颗粒，通过 PAI 在脑肿瘤区域检测到 PBNP 信号。可以看出，与 RGD:PB 对照相比，Exo:PB 具有优先的肿瘤积累，脱靶较少。体外分析通过 H&E 染色和 Ki67 标记验证了 Exo:PB 与肿瘤直接叠加的特异性靶向。总的来说，我们开发了一种新型仿生材料，它可以自然穿过血脑屏障，并作为治疗诊断剂，用于胶质母细胞瘤组织的系统靶向和光热治疗效果。

7.Calcified apoptotic vesicles from PROCR(+) fibroblasts initiate heterotopic ossification.

PROCR(+) 成纤维细胞的钙化凋亡囊泡启动异位骨化。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38594791

摘要：异位骨化（HO）包括骨骼外软组织中异位骨的异常形成。引发 HO 的因素仍然难以捉摸。在此，我们发现钙化凋亡囊泡（apoV）导致肌腱细胞外基质（ECM）钙化和僵硬增加，从而引发M2巨噬细胞极化和HO进展。具体来说，HO不同阶段的单细胞转录组分析表明，钙化的 apoV 主要由PROCR+ 成纤维细胞群体分泌。此外，钙化的apoV通过膜联蛋白通道富集钙，通过静电相互作用被I型胶原吸收，并聚集在ECM中产生钙化结节，导致肌腱钙化和硬化。更重要的是，apoV 释放抑制或巨噬细胞缺失都成功逆转了 HO 的发展。因此，我们首次鉴定出PROCR+成纤维细胞钙化apoV作为HO的起始因子，并可能作为抑制病理性钙化的治疗靶点。

8.Surface functionalization of exosomes for chondrocyte-targeted siRNA delivery and cartilage regeneration. 

用于软骨细胞靶向 siRNA 递送和软骨再生的外泌体表面功能化。

[J Control Release] PMID: 38582335

摘要：骨关节炎（OA）是最常见的退行性软骨疾病，但目前没有有效的治疗方法可以改善软骨分解代谢的失调。软骨退变与软骨细胞的生理变化密切相关：例如，OA患者的软骨细胞过度表达基质金属肽酶13（MMP13），又名胶原酶3，它会破坏软骨的细胞外基质（ECM）并恶化病情进展。抑制 MMP13 已被证明对 OA 治疗有益，但向嵌入致密软骨中的软骨细胞提供治疗药物是一个挑战。在这里，我们通过脂质插入用软骨亲和肽（CAP）改造外泌体表面，得到靶向软骨细胞的外泌体CAP-Exo，然后在其内部装载针对MMP13（siMMP13）的siRNA，得到CAP-Exo/siMMP13 。在前交叉韧带横断 (ACLT) 诱导的 OA 大鼠模型中，关节内注射 CAP-Exo/siMMP13 可降低 MMP13 水平，并增加软骨中的胶原蛋白 COL2A1 和蛋白聚糖。蛋白质组学分析表明，CAP-Exo/siMMP13 处理恢复了 IL-1β 处理的软骨细胞中改变的蛋白质水平。总而言之，一种简便的外泌体工程方法能够将 siRNA 靶向递送至软骨细胞，并通过软骨细胞特异性沉默 MMP13，从而减轻软骨退化。

9.Transcriptomic Signature of 3D Hierarchical Porous Chip Enriched Exosomes for Early Detection and Progression Monitoring of Hepatocellular Carcinoma. 

富含 3D 分层多孔芯片的外泌体的转录组特征，用于肝细胞癌的早期检测和进展监测。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38327127

摘要：肝细胞癌（HCC）是一种致死率极高的恶性肿瘤，目前基于甲胎蛋白（AFP）、脱γ-羧基凝血酶原（DCP）等血清标志物的无创诊断方法在诊断上效果有限。因此，迫切需要开发 HCC 的新型生物标志物。最近的研究强调了外泌体作为生物标志物的潜力。为了增强外泌体富集，设计了一种二氧化硅（SiO2）微球涂层的三维（3D）分层多孔芯片，称为SiO2芯片。该芯片的特点，包括其连续多孔3D支架、大表面积以及SiO2微球之间的纳米孔，协同提高了外泌体捕获效率。使用 SiO2 芯片富集来自非 HCC 和 HCC 受试者的外泌体，并进行 RNA 测序，以鉴定外泌体中与 HCC 相关的长非编码 RNA (lncRNA)。这项研究分析表明，LUCAT-1和EGFR-AS-1是两种与HCC相关的lncRNA。为了进一步检测外泌体中的双 lncRNA，采用定量实时聚合酶链反应 (qRT-PCR)。双lncRNA与AFP和DCP的整合显着提高了诊断准确性。此外，双lncRNA与DCP的整合有效监测HCC患者的预后并检测疾病进展。在这项研究中，开发了一种基于液体活检的方法，用于无创且可靠的 HCC 检测。

10.Inflammatory recruitment of healthy hematopoietic stem and progenitor cells in the acute myeloid leukemia niche. 

急性髓系白血病生态位中健康造血干细胞和祖细胞的炎症募集。

[Leukemia] PMID: 38228679

摘要：骨髓（BM）微环境中的炎症是急性髓系白血病（AML）白血病发生的组成部分。目前的证据表明，白血病原始细胞和基质都会分泌促炎因子，这些因子会主动抑制健康造血干细胞和祖细胞（HSPC）的功能。HSPC 也是先天免疫系统的细胞组成部分，我们推断它们可能会在白血病微环境中积极传播炎症。在两个不同的 AML 同类模型中，我们通过评估 BM 血浆分泌组和 HSPC 选择性单细胞 RNA 测序(scRNA-Seq) 证实，即使在低白血病浸润情况下，多能祖细胞和长寿干细胞也采用炎症基因表达程序BM 的。特别是，我们观察到干扰素γ (IFN-γ) 通路的激活，以及其趋化因子靶标CXCL10 的分泌。我们证明，AML 衍生的纳米大小的细胞外囊泡 (EVAML) 足以在体外和体内触发这种炎症性 HSPC 反应。总而言之，我们的研究表明，HSPC 是白血病细胞对 BM 炎症适应的一个未被识别的组成部分。BM 中 HSPC 的促炎性转化和长期存在，以及它们在缓解期间的再生性再扩张，可能会影响克隆选择和疾病演变。

今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！

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