本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家，第1篇文章是程柯教授团队最新的报道，介绍了可吸入的携带IL12 mRNA的细胞外囊泡用于治疗肺癌并促进免疫；第2篇文章综述了目前干细胞来源外泌体的潜在临床应用；第3篇报道介绍了收集和分离海马间质液的新方法；第4篇文章讨论了细胞外囊泡与脂蛋白的相互作用关系；第6篇文章介绍了通过RNA特异性来分析脑源性细胞外囊泡的策略。

1.Inhalable extracellular vesicle delivery of IL-12 mRNA to treat lung cancer and promote systemic immunity.

可吸入的细胞外囊泡递送 IL-12 mRNA 以治疗肺癌并促进全身免疫。

[Nat Nanotechnol] PMID: 38212521

摘要：肺癌是最常见的癌症之一，也是世界上存活率最低的癌症之一。白细胞介素 12 (IL-12) 等细胞因子已显示出作为强大的肿瘤抑制剂的巨大潜力。然而，由于脱靶毒性，它们的应用受到限制。在这里，我们报告了一种涉及吸入封装在细胞外囊泡内的 IL-12 信使 RNA 的策略。吸入和癌细胞优先摄取可实现靶向递送并减少全身副作用。IL-12 信使 RNA 在先天性和适应性免疫细胞群中产生干扰素-γ。因此，这种激活会在肿瘤微环境中引发强烈的激活状态并增强其免疫原性。免疫反应的增强导致肿瘤细胞毒性免疫效应细胞的扩增、免疫记忆的形成、抗原呈递的改善和肿瘤特异性T细胞的启动。该策略已被证明可以对抗原发性肿瘤病变，并为随后的肿瘤再攻击提供深刻的保护。这显示了局部递送的基于细胞因子的免疫疗法治疗原位和转移性肺肿瘤的潜力。

2.Clinical applications of stem cell-derived exosomes.

干细胞来源的外泌体的临床应用。

[Signal Transduct Target Ther] PMID: 38212307

摘要：尽管基于干细胞的疗法已显示出比传统手术更成功地治疗某些疾病的巨大潜力，但它仍然存在不可避免的缺点，可能会限制其临床转化。与干细胞相比，干细胞来源的外泌体具有许多优点，例如非免疫原性、无输注毒性、易于获取、轻松保存、不存在致瘤潜力和伦理问题。外泌体可以通过垂直递送其多能性或多能性，从其亲代细胞（例如胚胎干细胞和成体干细胞）继承类似的治疗效果。经过对过去五年相关文献的彻底搜索和细致剖析，我们提出了这篇全面的、最新的、针对特定专业和以疾病为导向的综述，以强调干细胞源性外泌体的外科应用和潜力。源自干细胞（例如胚胎干细胞、诱导多能干细胞、造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞和内皮干细胞）的外泌体能够治疗骨科手术、神经外科、整形外科、普外科、心胸外科、泌尿外科、头颅外科、颈部外科、眼科、妇产科等领域遇到的多种疾病。干细胞来源的外泌体的多种治疗作用是通过组织特异性反应和细胞特异性分子信号传导途径。在这篇综述中，我们强调干细胞衍生的外泌体作为治疗各种疾病的可行且有效的替代方案。

3.Novel method for collecting hippocampal interstitial fluid extracellular vesicles (EV(ISF) ) reveals sex-dependent changes in microglial EV proteome in response to Aβ pathology.

收集海马间质液细胞外囊泡 (EV(ISF)) 的新方法揭示了小胶质细胞 EV 蛋白质组响应 Aβ 病理的性别依赖性变化。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38191961

摘要：脑源性细胞外囊泡 (EV) 在阿尔茨海默病 (AD) 中发挥着积极作用，传递有关其宿主组织的重要生理信息。细胞外囊泡的内部货物免受降解，使细胞外囊泡成为有吸引力的 AD 生物标志物。然而，目前尚不清楚循环中的 EV 与从疾病易感脑区分离出的 EV 有何关系。我们开发了一种从活小鼠海马间质液（ISF）中收集 EV 的新方法。通过超速离心分离 EV (EVISF)，并通过纳米颗粒跟踪分析、免疫金标记和流式细胞术进行表征。对 EVISF 货物进行了质谱分析和蛋白质组分析。EVISF 大小为 40-150 nm，表达 CD63、CD9和 CD81。使用脑淀粉样变性模型（例如 APPswe、PSEN1dE9 小鼠），我们发现蛋白质浓度随着 Aβ 沉积而增加，但蛋白质多样性降低。基因型、年龄和 Aβ 沉积调节蛋白质稳态和免疫代谢相关途径。小胶质细胞 EVISF 蛋白质组的变化呈性别二态性，并与斑块相关小胶质细胞的差异反应相关。我们发现雌性 APP/PS1 小鼠具有更多的淀粉样斑块、更少的斑块相关小胶质细胞以及更少的稳健性和多样性的 EVISF 小胶质细胞蛋白质组。因此，体内微透析是一种收集 EVISF 的新技术，并为探索 EV 在 AD 中的作用提供了独特的机会。

4.Extracellular Vesicle and Lipoprotein Interactions.

细胞外囊泡和脂蛋白相互作用。

[Nano Lett] PMID: 38122812

摘要：细胞外囊泡和脂蛋白是基于脂质的生物纳米粒子，在（病理）生理学中发挥重要作用。最近的证据表明细胞外囊泡和脂蛋白可以相互作用形成功能复合物。此类复合物已在健康人类捐赠者的生物体液和各种体外疾病模型（如乳腺癌和丙型肝炎感染）中观察到。脂蛋白成分还可以形成围绕细胞外囊泡的生物分子冠的一部分，并有助于生物身份。细胞外囊泡-脂蛋白复合物的潜在机制和功能相关性仍然知之甚少。本综述讨论了细胞外囊泡-脂蛋白界面的当前知识，同时借鉴了脂质体与生物纳米颗粒相互作用的现有知识。迫切需要对脂蛋白-细胞外囊泡界面进行进一步研究，这可能会带来重要的机制、治疗和诊断结果。

5.Extracellular vesicles from differentiated stem cells contain novel proangiogenic miRNAs and induce angiogenic responses at low doses.

来自分化干细胞的细胞外囊泡含有新型促血管生成miRNA，并在低剂量下诱导血管生成反应。

[Mol Ther] PMID: 38096818

摘要：健康内皮细胞（EC）释放的细胞外囊泡（EV）已显示出促进血管生成的潜力，但其治疗功效仍知之甚少。我们之前已经证明，移植人胚胎干细胞衍生的内皮细胞产物（hESC-ECP）可能通过旁分泌机制促进小鼠急性缺血性疾病中新血管的形成。在这里，我们证明来自 hESC-ECP (hESC-eEV) 的 EV 在超低剂量下可显着增加体外 EC 管形成和伤口闭合，而较高剂量则无效。更重要的是，从中胚层分化阶段分离的 EV（hESC-mEV）没有效果。小RNA测序显示hESC-eEV具有独特的转录组谱，并且富含已知的促血管生成microRNA（miRNA、miR）。此外，计算机分析确定了三种具有潜在促血管生成功能的新型 hESC-eEV-miRNA。差异表达分析表明其中 miR-4496 和 miR-4691-5p 在 hESC-eEV 中高度富集。miR-4496 或 miR-4691-5p 的过表达导致体外 EC 管形成和伤口闭合增加，验证了这些 miRNA 的新的促血管生成功能。总之，我们证明 hESC-eEV 在超低剂量下是 EC 血管生成反应的有效诱导剂，并且含有独特的 EV 相关 miRNA 库，包括miR-4496 和 miR-4691-5p，具有新颖的促血管生成功能。

6.Blood extracellular vesicles carrying brain-specific mRNAs are potential biomarkers for detecting gene expression changes in the female brain.

携带大脑特异性 mRNA 的血液细胞外囊泡是检测女性大脑基因表达变化的潜在生物标志物。

[Mol Psychiatry] PMID: 38212371

摘要：缺乏可以监测大脑状态的非侵入性测试是精神科护理的主要障碍。为了满足这一需求，我们评估了使用组织特异性基因表达来确定外周血中细胞外囊泡 (EV) mRNA 起源的可行性。以胎盘为模型，我们发现胎盘中特异性表达的 26 种信使 RNA 存在于母体血液中循环的 EV 中。其中 23 个转录物仅在怀孕期间在母体血液中完全表达或高度表达，而在产后则不表达，这验证了使用组织特异性基因表达来推断 EV mRNA 起源组织的可行性。使用相同的生物信息学方法，比分离含有细胞粘附分子L1的 EV具有更好的特异性，我们发现在女性大脑中特异性表达的 181 种 mRNA 也存在于母体血液循环的 EV 中。基因集富集分析显示，这些参与突触功能和髓鞘形成的转录本富含与情绪障碍、精神分裂症和物质使用障碍有关的基因。其中 13 个女性大脑特异性转录本的 EV mRNA 水平与产后抑郁症相关（调整后的 p 值 = 3 × 10^-5 至 0.08），这提高了它们可用于推断大脑状态的可能性。为了确定 EV mRNA 在多大程度上反映大脑中的转录，我们比较了分化 3 周和 9 周的 iPSC 衍生脑微生理系统中的细胞和 EV 中分离的 mRNA。我们发现，尽管细胞和细胞外 mRNA 水平不相同，但它们确实相关，并且可以通过 EV mRNA 水平推断大脑中细胞 RNA 表达的变化。我们的研究结果证明了通过血液 EV mRNA 水平推断大脑转录变化的可行性，将 EV mRNA 带到了精神疾病外周生物标志物开发工作的前沿。

7.Extracellular Vesicular Analysis of Glypican 1 mRNA and Protein for Pancreatic Cancer Diagnosis and Prognosis.

用于胰腺癌诊断和预后的磷脂酰肌醇蛋白聚糖 1 mRNA 和蛋白质的细胞外囊泡分析。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38204202

摘要：检测早期胰管腺癌 (PDAC) 并预测接受化疗的晚期患者预后具有挑战性。这项工作表明，特定癌基因的激活会导致血液中循环的细胞外囊泡 (EV) 中 mRNA 及其相应蛋白质的表达升高。利用免疫脂质复合物纳米颗粒 (ILN) 生物芯片测定，这些结果表明富含外泌体 (Exo) EV 亚群中的磷脂酰肌醇蛋白聚糖 1 (GPC1) mRNA 表达和富含微泡 (MV) 特别是肿瘤相关微泡 (tMV)的 EV 亚群中的 GPC1膜蛋白 (mProtein) 表达，可作为 PDAC 的可行生物标志物。综合分析在多家医院的大规模临床中有效地区分早期 PDAC 患者与良性胰腺疾病和健康供体。此外，在接受化疗的晚期 PDAC 患者中，治疗前较低的 GPC1 tMV-mProtein 和 Exo-mRNA 表达与延长总生存期显着相关。这些发现强调了囊泡 GPC1 表达对于早期 PDAC 筛查和化疗预后的潜力。

8.Aggregation and beyond: alpha-synuclein-based biomarkers in synucleinopathies.

聚集及其他：突触核蛋白病中基于 α-突触核蛋白的生物标志物。

[Brain] PMID: 37526295

摘要：帕金森病在临床上以黑质致密部多巴胺能神经元的丧失和富含α-突触核蛋白（称为“路易体”和“路易神经突”）的神经元内细胞质内含物的积累而闻名。帕金森氏病与路易体痴呆和多系统萎缩一起属于突触核蛋白病。目前，突触核蛋白病的诊断基于通常在疾病晚期进行的临床评估。虽然 α-突触核蛋白聚集体在这些疾病中的因果作用仍然存在争议，但测量不同 α-突触核蛋白种类的水平、类型或播种特性作为生物标志物具有很大的前景。最近的研究表明，帕金森病患者血液样本中的肽、蛋白质和 RNA 水平存在显着差异。使用脑脊液、血液、皮肤活检、嗅拭子样本进行的种子扩增测定在检测突触核蛋白病，甚至区分不同的突触核蛋白病方面显示出巨大的前景。有趣的是，帕金森病患者与对照组的小细胞外囊泡（例如外泌体）的货物表现出差异。在本次更新中，我们重点关注 α-突触核蛋白聚集以及细胞外囊泡中释放的疾病相关物种的可能来源，这有望彻底改变疾病进展的诊断和监测。

今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！