撰文：步步先生

来源：干细胞者说

衰老是大多数人一生的必经之路。无论你是居庙堂之高，还是处江湖之远，到了一定年龄，你都要面临衰老。衰老到底是什么？如何延缓衰老？人类对衰老的探索和对长寿的追求便从未止步。

当机体衰老了，那么在衰老过程中会发生哪些明显的变化呢？2023年1月，国际顶级学术期刊Cell 上发表了一篇里程碑综述长文Hallmarks of aging: An expanding universe，介绍了机体衰老的十二大特征。今天，我们试着解读一下。

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衰老的特征应满足以下三个标准：

（1）与年龄相关

（2）可通过实验可加速衰老，

（3）通过治疗干预，可干预减缓、停止，甚至逆转衰老。

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▉  端粒酶活化减缓衰老和治疗端粒疾病

人类端粒酶缺乏与某些疾病（肺纤维化、再生障碍性贫血和先天性角化不良等）的过早发展有关，影响组织的再生能力。哺乳动物的正常衰老伴随着端粒磨损。端粒磨损率受年龄、遗传变异、生活方式和社会因素的影响。短端粒长度与衰老相关疾病有因果关系，可进行干预。例如，激活端粒酶可对肺纤维化和再生障碍性贫血小鼠模型，有一定治疗效果。

一句话：正常衰老伴随着端粒磨损，而端粒酶活化可减缓衰老。

3、表观遗传改变

随着年龄增长，细胞也会发生各种表观遗传改变（包括DNA甲基化模式的改变、组蛋白的翻译后修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调功能）。表观遗传的改变通常会影响基因表达和其他细胞过程，从而导致多种与衰老相关疾病（例如癌症、神经变性、代谢综合征和骨病）的发展和进展。

表观遗传模式的产生和维持需要大量的酶参与（包括DNA甲基转移酶、组蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基化酶和去甲基化酶，以及与染色质重塑或ncRNA合成和成熟有关的蛋白质复合物）。

图4.蛋白质稳态失调和巨自噬功能丧失

一句话：蛋白质稳态丧失，一是因为蛋白水解酶缺少，二是因为巨自噬功能发生障碍。

5、巨自噬功能丧失

巨自噬（自噬分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。巨噬也称自噬、大自噬。）涉及环节包括：将细胞质包裹在双膜囊泡中，形成自噬体，随后与溶酶体融合以消化管腔内容物。自噬不仅参与蛋白质稳态，还影响非蛋白质大分子（如异位胞质 DNA、脂质囊泡和糖原）和整个细胞器（包括线粒体自噬靶向的功能失调线粒体，其他细胞器以及网状噬菌体）以及入侵的病原体。

与衰老相关的自噬下降，是细胞器更新减少的最重要机制之一。旧的不去，新的就不来！自噬作为衰老的新特征是合理的。需要注意的是，参与自噬过程的基因和蛋白质也参与其他降解过程，例如LC3相关的细胞外物质吞噬作用和以外球体形式排出细胞内废物（例如，功能失调的线粒体）随后被巨噬细胞清除。换句话说，自噬的核心过程也与衰老相关。

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图6.细胞衰老

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在衰老与稳定状态下，组织更新减少与损伤后组织修复受损有关，每个器官都有自己独特的更新和修复策略。例如在骨骼肌中的卫星细胞，负责骨骼肌更新和修复。在高度更新的表皮中，存在诸多干细胞壁龛（特别是与毛囊相关的干细胞壁龛），每个壁龛都会产生其后代和区域。一旦表皮受伤，在很大程度上是由非常活跃的干细胞（通常称为“成体干细胞”或“组织干细胞”）更新。相比之下，其他器官（如肝脏、肺或胰腺），具有较低更新频率的细胞（如神经元和肌肉纤维）是由非常稀有的干细胞群体再生的。

2、慢性炎症

衰老相关慢性炎症，指的是随着年龄增长而发展的低度慢性炎症状态。它的特点是血清中存在高浓度的炎性因子，如C反应蛋白（CRP）、IL-6、IL-8和TNF。

炎症发生与衰老相关的多种疾病的发生和死亡率的风险增加有关。尽管，炎症发生最初被认为是衰老相关疾病的生物标志物，但很多证据表明炎症发生与衰老相关组织退化之间存在因果关系。临床试验表明，一些非甾体抗炎药以及IL-1和TNF的中和作用可以延缓心血管疾病的发展。

血浆中升高的IL-6水平，是慢性炎症的预测性生物标志物。随着炎症的加剧，免疫功能下降，这种现象可以通过组织血液中的骨髓和淋巴细胞进行高维监测来捕捉。

T细胞群的变化，可导致促炎性Th1和Th17细胞功能亢进、免疫监视缺陷（对病毒感染、恶性或衰老细胞的消除有负面影响）、自身耐受性丧失（导致自身免疫疾病中年龄相关的增加）以及生物屏障的维持和修复减少，从而导致全身性炎症的发生。

尽管，全身性炎症在机制上与衰老有关，但炎症本身就是一个特征。事实上，对炎症和免疫系统的特定操作，可以加速或减缓不同器官系统的衰老过程。

3、细胞间通讯改变

衰老与细胞间通讯改变有关，这会损害稳态和激素调节。因此，衰老涉及神经、神经内分泌和激素（包括肾上腺素能、多巴胺能和基于胰岛素/IGF1 和肾素-血管紧张素系统，以及性激素）信号通路的缺陷。

虽然，细胞间通讯改变的主要原因是细胞内在驱动的，但这些紊乱最终归结为一个特征。这个特征包括炎症反应的增加，免疫监视能力下降，以及人类基因组和菌群交流的改变，最终导致生态失调。

衰老研究都集中在寻找具有促衰老或延长寿命的血液因素、细胞间不同通信系统的作用，以及对衰老过程中ECM破坏的功能相关性的评估。
4、生态失衡

肠道菌群，已成为多种生理过程的关键因素。例如营养消化和吸收、抵御病原体以及产生必需代谢物（包括维生素、氨基酸衍生物、次级胆汁酸和短链脂肪酸）。

肠道菌群还会向外周和中枢神经系统，以及其他远处器官发出信号，并对宿主健康的整体维持产生至关重要的作用。肠道菌群生态失调与许多疾病有关，例如肥胖、2 型糖尿病、溃疡性结肠炎、神经系统疾病、心血管疾病和癌症。

对百岁老人肠道菌群代谢组学和功能分析表明，在某些特定细菌中Alistipes putredinis和Odoribacter splanchnicus富集。其中一些细菌，能产生特定的次级胆汁酸，对革兰氏阳性多药耐药病原体（如艰难梭菌和粪肠球菌）具有强大的抗菌作用。因此，特定的胆汁酸代谢可能参与降低致病菌感染的风险并有助于肠道稳态，从而降低对与衰老相关的慢性疾病的易感性。

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“逝者如斯夫”，随着年龄不断增长，人类总会与衰老不期而遇。衰老的所有十二个特征都彼此密切相关。文章上面也提到了，衰老的特征可分为三个类型：

主要特征有五个：基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨自噬能力的丧失。这五大主要特征是基本特征。
拮抗特征有三个：营养感知失调，线粒体功能障碍，细胞衰老。这三大次要特征是可逆的特征，其功能随年龄变化可能出现相反的情况。
综合特征有四个：干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失衡。这四大特征更具体化，直接造成衰老，这些共同决定了衰老的速度。

在实验性延缓衰老干预水平上，衰老的十二大特征密切关系也很明显，通常干预会同时针对几个特征。因此，SIRT激活剂（包括NAD+前体）减弱了基因组的不稳定性（通过DNA修复），表观遗传改变（通过组蛋白去乙酰化），蛋白质平衡的丧失（通过蛋白质聚集物的去除），失活的宏自噬（通过自噬增强），营养感应失调（通过激活营养缺乏传感器），以及线粒体功能障碍（通过增加线粒体依赖的质量控制）。而肠道菌群的代谢物亚精胺与DNA形成复合物（可抵消基因组不稳定性），会影响蛋白翻译（避免蛋白质稳态的丧失），刺激巨自噬，逆转淋巴细胞衰老，防止肌肉干细胞衰竭，维持昼夜节律，抑制炎症，刺激癌症免疫监测。

健康长寿是人类的终极目标，而健康长寿意味着要对抗衰老和疾病。最后，作者假设存在八个健康特征，其中包括空间划分的组织特征（屏障的完整性和局部扰动的遏制），随着时间的推移维持体内平衡（循环和周转，电路整合和节奏振荡）。毫无疑问，衰老与健康的这八个特征的逐渐退化有关，这意味着维持空间划分能力随着衰老在不断下降。这种下降影响了器官组织的所有八个层次，跨越不同类别的分子（如DNA、RNA、蛋白质和代谢产物）、细胞器（如细胞核、线粒体和溶酶体）、细胞类型（如实质细胞、基质细胞和免疫细胞）、构成器官最小功能实体的超细胞单位、解剖边界内的整个器官、器官系统（如胃肠道、呼吸道和泌尿道）、系统回路（内分泌、神经、淋巴和血管连接）以及元生物（包括菌群）。

评估延缓衰老干预措施，第一个临床试验必须涉及预防或减轻与衰老相关的病理，而不是衰老本身。衰老特征的新方向，可能为制定旨在延长健康寿命的有效干预措施提供了一个改进的框架。衰老研究是一条任重而道远的路。

参考文献：

[1]http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0

[2]http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)00645-4