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本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章介绍了外泌体携带的信号在肺炎中调控巨噬细胞和中性粒细胞之间的通讯；第2篇文章介绍了一种携带PD1截短体的具有产气功能的工程化细胞外囊泡可以用于成像分析肿瘤并抑制肿瘤的PDL1活性；第5篇文章介绍了一种新探针，可以用于分析细胞外囊泡诱导的铁死亡；第9篇文章很有意思，介绍的是牙周炎相关病原体来源的EV对脂肪肝的调控作用。
1.Exosomal secreted SCIMP regulates communication between macrophages and neutrophils in pneumonia.外泌体分泌的 SCIMP 调节肺炎中巨噬细胞和中性粒细胞之间的通讯。[Nat Commun] PMID: 38263143摘要：在肺炎中，病原体清除不足或延迟会导致病原体增殖和随后的过度活跃的免疫反应，从而诱发急性肺损伤（ALI）。在使用我们的外周血细胞趋化平台筛选人类基因组编码基因时，我们意外地发现了SLP 接头和 CSK 相互作用膜蛋白 (SCIMP)，这是一种在 ALI 期间分泌的具有中性粒细胞趋化活性的蛋白质。然而，SCIMP 在 ALI 中的具体作用仍不清楚。在这项研究中，我们在体外和体内研究了细菌刺激后巨噬细胞在外泌体 (SCIMPexo) 中分泌 SCIMP 的情况。我们观察到肺炎患者的支气管肺泡灌洗液和血清中 SCIMPexo 水平显着升高。我们还发现，用 SCIMPexo 或 SCIMP N 端肽进行支气管灌注可提高 ALI 模型的存活率。这是由于依赖于甲酰肽受体 1/2 (FPR1/2) 的外周中性粒细胞的化学吸引和激活而发生的。相反，外泌体抑制剂和 FPR1/2 拮抗剂会降低致死性 ALI 模型的存活率。与野生型小鼠相比，Scimp 缺陷型和 Fpr1/2 缺陷型小鼠的存活率也较低，存活时间也较短。然而，SCIMP 的支气管灌注可以挽救 Scimp 缺陷小鼠，但不能挽救 Fpr1/2 缺陷小鼠。总的来说，我们的研究结果表明巨噬细胞-SCIMP-FPRs-中性粒细胞轴在 ALI 的先天免疫过程中发挥着至关重要的作用。
2.Truncated PD1 Engineered Gas-Producing Extracellular Vesicles for Ultrasound Imaging and Subsequent Degradation of PDL1 in Tumor Cells. 截短的 PD1 工程产气细胞外囊泡用于超声成像和随后肿瘤细胞中 PDL1 的降解。[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38263860摘要：PDL1 阻断疗法在癌症免疫治疗中具有广阔的前景。肿瘤中PDL1表达的超声成像对于预测治疗效果具有重要意义。作为一项概念验证研究，这里创新了一种新型超声造影剂，用于对肿瘤组织中的 PDL1 进行成像和阻断。简而言之，细胞外囊泡 (EV) 被设计为在表面展示截短的 PD1 (tPD1)，通过与 EV 丰富的跨膜蛋白 PTGFRN 融合，以高亲和力结合 PDL1。通过电穿孔将工程化的 EV 用 Ca(HCO3|)2 封装，并命名为 Gp-EVtPD1，它将识别 PDL1 高表达的细胞并在内体和溶酶体中产生气体。一方面，回声信号强度与肿瘤中 PDL1 表达和免疫反应抑制密切相关。另一方面，在Gp-EVtPD1在受体细胞中的轨迹过程中，EV上的tPD1与PDL1结合并依次触发PDL1在内体/溶酶体中的内吞作用和降解，从而增强细胞毒性的抗肿瘤T细胞免疫。总之，Gp-EVtPD1 作为一种新型超声造影剂和 PDL1 阻断剂，在 PDL1 表达成像和克服免疫检查点阻断剂耐药性方面可能具有巨大优势。
3.Bone-targeting engineered small extracellular vesicles carrying anti-miR-6359-CGGGAGC prevent valproic acid-induced bone loss. 携带抗 miR-6359-CGGGAGC 的骨靶向工程小细胞外囊泡可防止丙戊酸诱导的骨质流失。[Signal Transduct Target Ther] PMID: 38246920摘要：丙戊酸（VPA）对骨稳态的临床作用和潜在机制仍存在争议。在此，我们证实 VPA 治疗与患者和小鼠的骨量和骨矿物质密度 (BMD) 降低有关。这种效应归因于 VPA 诱导的破骨细胞形成和活性升高。通过 RNA 测序，我们在体外观察到 VPA 处理的破骨细胞前体中前体 miR-6359 表达显着上升，此外，使用实时定量证明体内成熟 miR-6359 (miR-6359) 的显着上调PCR (qRT-PCR) 和miR-6359 荧光原位杂交 (miR-6359-FISH)。具体而言，VPA刺激后，破骨细胞前体细胞和巨噬细胞中的miR-6359主要增加，但中性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和骨髓间充质干细胞（BMSC）中不增加，这影响了破骨细胞的分化和骨吸收活性。此外，VPA诱导的破骨细胞前体中的miR-6359富集通过沉默SIRT3蛋白表达来增强活性氧（ROS）的产生，随后激活MAPK信号通路，从而增强破骨细胞的形成和活性，从而加速骨质流失。目前，尚无药物可以有效治疗 VPA 引起的骨质流失。因此，我们通过在抗 miR-6359 序列的 3' 端引入 EXOmotif (CGGGAGC) 构建了靶向骨中破骨细胞前体并天然携带抗 miR-6359 的工程小细胞外囊泡 (E-sEV)。我们证实E-sEV表现出良好的骨/破骨细胞前体靶向性，并对VPA诱导的骨质流失发挥保护性治疗作用，但对卵巢切除术（OVX）和糖皮质激素诱导的骨质疏松模型没有影响，加深了我们对其潜在机制和治疗策略的理解用于 VPA 引起的骨质流失。
4.An electrochemical biosensor designed with entropy-driven autocatalytic DNA circuits for sensitive detection of ovarian cancer-derived exosomes.一种电化学生物传感器，采用熵驱动的自催化 DNA 电路设计，用于灵敏检测卵巢癌衍生的外泌体。[Biosens Bioelectron] PMID: 38278121摘要：智能人工DNA电路已成为通过合理设计调节信号通路和信号转导的一种有前途的方法，这可能有助于全面实现生物体的生物分子传感。在这项工作中，我们通过构建熵驱动的自催化DNA电路（EADC），制造了一种电化学生物传感器，用于灵敏、准确地检测卵巢癌衍生的外泌体。具体来说，强大的EADC是通过精心设计的DNA探针的自组装来制备的，并且在刺激卵巢癌细胞衍生的外泌体的存在时，可以产生大量的输入来反馈并加速反应。生成的输入序列的催化能力在 EADC 中发挥着关键作用，并显着增强信号放大能力。通过自催化回路和循环裂解反应的结合，可以记录显着变化的电化学信号，以30个颗粒/μL的极低检测限进行外泌体的灵敏分析。此外，所提出的无酶生物传感器在区分患者样本和健康样本方面表现出卓越的性能，这在卵巢癌的临床诊断中展现出广阔的前景。
5.A single fluorescent probe to examine the dynamics of mitochondria-lysosome interplay and extracellular vesicle role in ferroptosis.一种单一荧光探针，用于检查线粒体-溶酶体相互作用的动力学和细胞外囊泡在铁死亡中的作用。[Dev Cell] PMID: 38272028摘要：铁死亡是一种非凋亡形式的细胞死亡，其特征是铁依赖性脂质过氧化和谷胱甘肽 (GSH) 消耗。尽管最近取得了进展，但在理解铁死亡过程中细胞器之间的双向相互作用或相互作用方面仍然存在挑战。在这项研究中，我们旨在了解线粒体 (Mito) 和溶酶体 (Lyso) 在细胞稳态和铁死亡中的相互作用。为此，我们设计了一种荧光探针，可以用两种不同的发射标记 Mito 中的 GSH 和 Lyso 中的次氯酸 (HOCl)。使用这种双靶点单荧光探针（9-吗啉吡洛宁），我们检测到了铁死亡中 Mito-Lyso 的相互作用。我们揭示了 Mito-Lyso 相互作用的差异取决于铁死亡的诱导。虽然erastin处理减少了GSH，但RSL3触发了HOCl爆发，FIN56和FINO2诱导的铁死亡增加了GSH和HOCl。此外，我们发现只有在erastin诱导的铁死亡过程中产生的细胞外囊泡才能自发移动并停靠到邻近细胞，从而导致细胞加速死亡。
6.The role and applications of extracellular vesicles in osteoporosis. [Bone Res] PMID: 38263267摘要：骨质疏松症是一种广泛观察到的疾病，其特征是骨量和微结构的系统性恶化，这增加了患者发生脆性骨折的可能性。控制骨稳态的复杂机制很大程度上受到细胞外囊泡（EV）的影响，细胞外囊泡在病理和生理环境中都发挥着至关重要的作用。不同来源的细胞外囊泡对骨质疏松症有不同的影响。具体来说，成骨细胞、内皮细胞、肌细胞和间充质干细胞释放的 EV 由于其独特的蛋白质、miRNA 和细胞因子负载而有助于骨形成。相反，破骨细胞和免疫细胞分泌的EV促进骨吸收并抑制骨形成。此外，使用细胞外囊泡作为诊断和治疗骨质疏松症的治疗方式或生物材料是有前景的。在这里，我们回顾了目前对 EVs 对骨稳态影响的认识，包括 EVs 的分类和生物发生以及 EVs 在骨质疏松症中的复杂调节机制。此外，我们还概述了利用 EV 诊断和治疗骨质疏松症的最新研究进展。最后，我们讨论了使用细胞外囊泡治疗骨质疏松症的转化研究的挑战和前景。
7.Platelet-rich plasma-derived exosomes boost mesenchymal stem cells to promote peripheral nerve regeneration.富含血小板的血浆来源的外泌体可增强间充质干细胞，从而促进周围神经再生。[J Control Release] PMID: 38253204摘要：周围神经损伤（PNI）仍然是一个严重的临床问题，会带来令人衰弱的后果。基于间充质干细胞（MSC）的疗法前景广阔，但仍需克服植入不良和神经营养作用不足的问题。在此，我们分离了富含血小板的血浆来源的外泌体（PRP-Exos），其中含有丰富的生物活性分子，并研究了它们提高 MSC 再生能力的潜力。我们观察到 PRP-Exos 显着增加 MSC 增殖、活力和活动性，减少应激下 MSC 凋亡，维持 MSC 干性，并减弱 MSC 衰老。在体内，PNI 模型中轴突再生、髓鞘再生和神经功能恢复的增加表明，PRP-Exo 处理的 MSC (pExo-MSC) 表现出更高的保留率和更高的治疗效果。在体外，pExo-MSCs 共培养促进雪旺细胞增殖和背根神经节轴突生长。此外，pExo-MSCs增加的神经营养行为是由营养因子介导的，特别是神经胶质源性神经营养因子（GDNF），并且 PRP-Exos 激活 MSC 中的PI3K/Akt 信号通路，导致观察到的表型。这些发现表明，PRP-Exos 可能是增强 MSC 促进 PNI 患者神经修复和再生能力的新药物。
8.Induced pluripotent stem cell-derived exosomes attenuate vascular remodelling in pulmonary arterial hypertension by targeting HIF-1α and Runx2. 诱导多能干细胞衍生的外泌体通过靶向 HIF-1α 和 Runx2 来减弱肺动脉高压的血管重塑。[Cardiovasc Res] PMID: 38252891摘要：肺动脉高压（PAH）的特点是广泛的肺动脉重塑。尽管间充质干细胞 (MSC) 衍生的外泌体对 PAH 具有保护作用，但与诱导多能干细胞 (iPSC) 相比，MSC 在体外扩增过程中表现出有限的衰老。此外，确切的机制尚不清楚。在本研究中，我们使用由小鼠胚胎成纤维细胞产生的小鼠 iPSC，通过三因子（Oct4、Klf4和 Sox2）转导来确定 iPSC 衍生的外泌体 (iPSC-Exo) 在减轻肺动脉高压方面的功效和作用机制。早期和晚期iPSC-Exo治疗均有效防止MCT诱导的PAH大鼠的肺小动脉壁增厚和肌化，改善右心室收缩压，减轻右心室肥厚。来自 MCT 治疗大鼠 (MCT-PASMC) 的肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 产生了更多的增殖和促迁移表型，但 iPSC-Exo 治疗减弱了这种表型。此外，iPSC-Exo 还可抑制 PCNA、细胞周期蛋白 D1、MMP-1 和 MMP-10，从而减少 MCT-PASMC 的增殖和迁移，这些作用是通过 HIF-1α 和 P21 激活激酶 1/AKT 介导的/Runx2路径。总之，IPSC-Exo 通过减少肺血管重塑有效逆转肺动脉高压，并可能为 PAH 的治疗提供一种无 iPSC 的疗法。
9.Extracellular vesicles from periodontal pathogens regulate hepatic steatosis via Toll-like receptor 2 and plasminogen activator inhibitor-1. 牙周病原体的细胞外囊泡通过 Toll 样受体 2 和纤溶酶原激活剂抑制剂 1 调节肝脂肪变性。[J Extracell Vesicles] PMID: 38251423摘要：纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1) 通过肝脏中的脂质积累与非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 相关。在这项研究中，我们发现来自牙周病原体 Filifactor alocis 和牙龈卟啉单胞菌的细胞外囊泡 (EV) 通过诱导低脂饮食小鼠肝脏和血清中的 PAI-1 来诱导脂肪变性。在 TLR2-/- 小鼠中未观察到 PAI-1 诱导。当使用 HEK-Blue hTLR2 细胞（人 TLR2 报告细胞）进行测试时，NAFLD 患者 (n = 100) 血清的 TLR2 激活能力显着高于健康受试者 (n = 100) 血清。相关分析证实，NAFLD患者和健康受试者血清中PAI-1水平与TLR2激活能力呈正相关。EV 中的两亲分子参与 PAI-1 诱导。我们的数据表明，TLR2/PAI-1 轴对于牙周病原体 EV 引起的肝脂肪变性很重要。
10.Human proximal tubular epithelial cell-derived small extracellular vesicles mediate synchronized tubular ferroptosis in hypoxic kidney injury. 人近端肾小管上皮细胞衍生的小细胞外囊泡在缺氧肾损伤中介导同步肾小管铁死亡。[Redox Biol] PMID: 38244399摘要：缺氧是肾小管氧化应激和细胞死亡的关键病理生物学触发因素，可驱动急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）的转变。富含线粒体的近端肾小管上皮细胞 (PTEC) 对缺氧特别敏感，因此在传播 AKI 向 CKD 转变的持续肾小管缺失方面发挥着关键作用。在这里，我们研究了 PTEC 衍生的小细胞外囊泡 (sEV) 在传播“肾小管死亡波”中的作用。离体患者来源的 PTEC 在 Transwell 常氧 (21% O2) 和缺氧 (1% O2) 下培养，用于分离和分析从顶端与基底外侧 PTEC 表面分泌的 sEV。与常氧 PTEC 相比，低氧PTEC 顶端表面分泌的 sEV 数量增加。在培养条件之间未观察到基底外侧 sEV 数量的差异。对缺氧顶端 sEV 货物的生物途径分析确定了与细胞损伤途径相关的不同 miRNA。在功能测定中，与常氧顶端 sEV 相比，缺氧顶端 sEV 选择性诱导自体 PTEC 中的铁死亡细胞死亡（β-谷胱甘肽过氧化物酶-4，β-脂质过氧化）。添加铁死亡抑制剂、ferrostatin-1 和黄芩素可减轻 PTEC 铁死亡。RNAse A 预处理缺氧 sEV 也消除了 PTEC 铁死亡，证明了 sEV RNA 在铁死亡“死亡波”信号传导中的作用。与这些体外研究结果一致，对临床进展为 CKD（AKI-to-CKD 转变）的AKI 患者的诊断性肾活检进行原位免疫标记，显示铁死亡传播的证据（ACSL4+ PTEC 数量增加），而尿液来源的 sEV在功能研究中，这些“AKI 向CKD 转变”患者的 (usEV) 引发了 PTEC 铁死亡（脂质过氧化）。我们的数据证实 PTEC 衍生的顶端 sEV 及其囊泡内 RNA 作为缺氧性肾损伤中肾小管脂质过氧化和铁死亡的介质。肾小管病理学如何从最初的损伤传播到“死亡波”这一概念为靶向 AKI 向 CKD 的转变提供了新的治疗检查点。
11.M2 macrophage exosome-derived lncRNA AK083884 protects mice from CVB3-induced viral myocarditis through regulating PKM2/HIF-1α axis mediated metabolic reprogramming of macrophages. M2 巨噬细胞外泌体衍生的 lncRNA AK083884 通过调节 PKM2/HIF-1α 轴介导的巨噬细胞代谢重编程，保护小鼠免受 CVB3 诱导的病毒性心肌炎。[Redox Biol] PMID: 38160539摘要：病毒性心肌炎（VM）是临床常见的炎症性疾病。越来越多的文献表明，M2 巨噬细胞可以保护小鼠免受柯萨奇病毒 B3 (CVB3) 诱导的 VM 的侵害。然而，M2 巨噬细胞减轻心肌炎症的机制在很大程度上仍不清楚。我们发现M2巨噬细胞衍生的外泌体（M2-Exo）可以有效减弱VM。通过外泌体lncRNA测序结合体外功能测定，发现M2-Exo中的长链非编码RNA（lncRNA）AK083884参与巨噬细胞极化的调节。M2-Exo 衍生的 AK083884 促进巨噬细胞 M2 极化并保护小鼠免受 CVB3 诱导的 VM。此外，我们确定丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 作为与 AK083884 结合的蛋白质靶点，并发现 PKM2 敲低可以促进巨噬细胞极化为 M2 表型。有趣的是，功能测定表明 AK083884 的下调可促进巨噬细胞的代谢重编程。此外，进行免疫共沉淀显示AK083884可以与PKM2相互作用，并且抑制AK083884可以促进PKM2和HIF-1α的结合。总的来说，我们的研究结果揭示了 M2-Exo 衍生的 AK083884 在通过代谢重编程调节巨噬细胞极化中的重要作用，确定了 VM 发展的新参与者，并提供了潜在的临床重要治疗靶点。
12.Engineered Extracellular Vesicles Driven by Erythrocytes Ameliorate Bacterial Sepsis by Iron Recycling, Toxin Clearing and Inflammation Regulation. 由红细胞驱动的工程化细胞外囊泡通过铁回收、毒素清除和炎症调节改善细菌性脓毒症。[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38247172摘要：脓毒症对临床管理提出了重大挑战。针对铁限制、毒素中和和炎症调节的有效策略对于对抗脓毒症至关重要。然而，尚未建立同时针对这些多个过程的综合方法。在这里，开发了一种源自巨噬细胞的工程凋亡细胞外囊泡（apoEV），并研究了它们作为脓毒症治疗多功能药物的潜力。在金黄色葡萄球菌诱导的脓毒症模型中发现了广泛的巨噬细胞凋亡，意外地揭示了对宿主的保护作用。从机制上讲，保护作用是由凋亡巨噬细胞释放的 apoEV 介导的，它结合含铁蛋白并通过与膜受体（转铁蛋白受体和 A 解整合素和金属蛋白酶 10）相互作用来中和α-毒素。为了进一步提高治疗效率，apoEV 通过掺入预载抗炎剂 (microRNA-146a) 的介孔二氧化硅纳米颗粒进行设计。这些工程化的 apoEV 可以捕获铁并用其天然膜中和α-毒素，同时还通过在吞噬细胞中释放 microRNA-146a 来调节炎症。此外，为了利用微观运动和旋转能力，红细胞被用来驱动工程化的apoEV。红细胞驱动的工程化 apoEV 表现出较高的毒素和铁捕获能力，最终提供针对与高铁负荷条件相关的败血症的保护。研究结果建立了一种结合了天然和工程抗菌策略的多功能制剂。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
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