局部给药方式，在细胞药物临床试验使用较为广泛。已注册的间充质干细胞临床试验中有49％采取局部给药。大多数已进入Phase III期临床试验的间充质干细胞疗法均已在各种临床适应症（包括慢性腰痛，肛周瘘管和慢性心力衰竭）中使用了局部给药（即鞘内，病灶内和心内膜）。

局部给药方式，可控性强，细胞可以快速定位在病灶，相对效果更好。不同的适应症，相同适应症中不同的病程，不同的治疗诉求，需要不同的给药方式。例如，在治疗缺血性卒中慢性期阶段的方案中，局部给药比全身给药更有效。然而，移植后的细胞在给药部位的保留时间和存活率不足是一个挑战，这影响治疗效果。

然而，局部给药后，诸多因素影响着细胞的存活，无论是存活时间还是数量。其中，尤为重要的是病灶部位形成的恶劣微环境，影响着局部给药后细胞的存活质量。研究表明，移植后数小时内，仅不到 5％的移植细胞仍在注射部位。一项使用放射线标记的间充质干细胞治疗冠心病的研究发现，间充质干细胞在注射1小时后只有2.1%仍在注射部位，其他大部分出现在肝脏和脾脏。

免疫介导的损伤和细胞凋亡，也会影响局部给药后细胞的存活。一项大鼠实验显示，间充质干细胞局部给药2天后，心肌梗塞部位就已无法检测到存活的间充质干细胞。因为营养输送和氧气的有限扩散，也会影响局部给药后细胞的存活。在距离血管约200μm范围内，细胞才能获取足够的营养和氧气。这也限制了间充质干细胞在受损部位的治疗作用，因为新的血管生成需要时间。

因此，针对某些疾病，如果要想提高疗效，尽量会将干细胞“送到”损伤位置进行修复。采用局部给药方式（比如局部注射，腰穿，介入等方法），会提高其归巢性和发挥更好的临床效果。（具体给药的方式选择，取决于很多因素，最主要的是适应症）

循环系统给药方式

然而，局部给药并不适合所有的适应症，因为局部给药可能造成新的创伤或严重并发症。这时候，临床治疗会考虑选择循环系统给药。循环系统给药分为静脉给药和动脉给药。静脉输注由于操作简便、侵袭性小、可重复性强，因此临床治疗中较为常见。但比起局部给药，使用循环系统给药的间充质干细胞，由于靶点距离较远，归巢性往往不足，从而影响治疗效果。

采用循环系统给药方输注间充质干细胞，有两个主要挑战：立即经血液介导的炎症反应（IBMIR）及细胞留存时间不足。

至少在一定程度上, 大量细胞输注产生的微血栓、即时血液介导的炎症反应（instantblood-mediated inflammatory reaction，IBMIR）等不良反应的出现与输注间充质干细胞的特性、数量以及病人的个体情况有关。间充质干细胞表面上的促凝剂（如组织因子<tissue factor, TF>）的浓度升高，是IBMIR发生的诱因，会影响细胞定植，存活时间和治疗功效。一个案例中，两名患有肾移植和慢性肾病的患者，经静脉内注射UC-MSCs触发了血栓形成，这个要值得注意。

另外，组织来源不同、供体来源不同和倍增次数不同的间充质干细胞产品，对组织因子（TF）的表达和IBMIR严重程度有很大影响。除引发凝血外，间充质干细胞与人血清接触后的IBMIR已被证明可以激活所有三种经典途径，替代途径和凝集素途径的补体。因此，采用循环系统给药，间充质干细胞治疗的临床安全性取决于IBMIR的最佳控制。

采用循环系统给药时，关键因素是保持足够长的时间，需要克服从输注点到病灶路上的“九九八十一难”，方能将间充质干细胞递送到受损组织。然而，众所周知的是，通过静脉输注的间充质干细胞大部分都会快速集中（24小时内）到肺毛细血管，而后被单核-巨噬细胞吞噬，造成间充质干细胞的体内循环及归巢时间严重不足，同样影响着临床疗效。

经循环系统给药的间充质干细胞常常无法到达目标组织，从而使其不足以将治疗细胞输送到患病部位。

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如何提高给药方式的效率

图1. 如何提高间充质干细胞给药方式的效率

• A) 通过低氧、炎性因子、小分子等预处理，可提高MSCs存活率。但不适用刚解冻后的细胞。
• B) 通过水凝胶包裹，可使MSCs在局部给药后存活数周。但不适用全身给药，仅适合局部给药。
• C) 通过微凝胶包裹MSCs，可提高其存活率。微凝胶既适用于局部注射，也适用于全身注射。但微凝胶的物理屏障可能影响MSCs的归巢能力。
• D) 通过基因工程/抗体偶联/聚合物涂层在MSCs表面进行修饰，可实现MSCs的靶向能力。
• E) 通过负载氧化铁，MSCs可在外部磁场引导下到达靶点。也可通过磁共振成像监测MSCs在体内的生物分布，但不适用刚解冻后的细胞。